Bij erfelijke stapelingsziekten dreigen patiënten door een defect in het DNA ten onder te gaan aan het afval van hun eigen cellen. Het geven van stamcellen van een donor kan bij bepaalde types stapelingsziekten veel klachten en blijvende schade voorkomen. Toch is bij kinderen met deze aandoeningen na die behandeling vaak nog restziekte te zien. Hoe komt dat en wat is eraan te doen? Daarop promoveerde onderzoeker-in-opleiding Brigitte van den Broek op 16 december aan de Universiteit Utrecht.

Aangeboren erfelijke stofwisselingsziekten bestaan uit verschillende genetische aandoeningen, waaronder stapelingsziekten. Bij patiënten met een stapelingsziekte werkt door een defect in het DNA een specifiek enzym (eiwit) niet meer, dat normaal gesproken de afvalstoffen van een cel afbreekt. Gevolg is dat afvalstoffen zich opstapelen in de cel. Patiënten kunnen daardoor (ernstig) ziek worden en organen beschadigd raken. Bij de geboorte hebben de meeste patiënten met een stapelingsziekte nog weinig tot geen symptomen. In hun ontwikkeling is echter een stilstand te zien, gevolgd door terugval. Kinderen met een stapelingsziekte kunnen in bijna alle organen zich ontwikkelende klachten hebben, zoals skeletafwijkingen, blindheid, doofheid, een ontwikkelingsachterstand, een achterstand in de ontwikkeling van beweging (bijvoorbeeld in kruipen of lopen) en voor het hart en de ademhaling levensbedreigende complicaties. Zonder behandeling sterven kinderen met ernstigere verschijnselen al voor de leeftijd van tien jaar.

Navelstrengbloed

In 1980 is voor het eerst een patiënt met een lysosomale stapelingsziekte (Mucopolysaccharidose type 1; MPS-1) behandeld met een donorstamceltransplantatie. Dit remde de ziekte af, en in een aantal organen werd zelfs verdere achteruitgang voorkomen. De werking van een donorstamceltransplantatie berust op het feit dat de stamcellen van de donor niet het genetisch defect hebben. Na toediening aan de patiënt kunnen de gedoneerde cellen zo het missende eiwit produceren, zodat afvalstoffen alsnog worden verwerkt. Navelstrengbloed is een veel gebruikte bron voor deze donorstamceltransplantaties, omdat het vaak snel beschikbaar is en bij de meerderheid van de patiënten na transplantatie hogere enzymactiviteit laat zien, wat weer betere behandelresultaten geeft.

Door behandeling met een donorstamceltransplantatie is de levensverwachting van kinderen met een stapelingsziekte enorm toegenomen. Zo is MPS door donorstamceltransplantatie in een chronische ziekte veranderd. De last van de restziekte is echter nog steeds substantieel.

Nu patiënten voor langere tijd gevolgd zijn, wordt steeds duidelijker dat patiënten nog ‘restziekte’ hebben in bepaalde organen, bijvoorbeeld het skelet of het perifere zenuwstelsel. Brigitte van den Broek heeft onderzocht wat die restziekte precies inhoudt bij kinderen met een erfelijke stofwisselingsziekte die behandeld zijn met een donorstamceltransplantatie. 

Goed gematcht

Bij patiënten met leukodystrofie liet een donorstamceltransplantatie veelbelovende overlevingskansen en resultaten op langere termijn zien. Dit was vooral het geval bij patiënten die voor de behandeling nog geen symptomen hadden en patiënten die goed waren gematcht met de donor. “Zo vroeg mogelijk een diagnose stellen en snel behandelen is dus ook belangrijk om tot betere resultaten te komen. Hielprikscreening zou hier enorm aan bijdragen”, benadrukt Van den Broek. “Als dat niet lukt, is snelle doorverwijzing naar een gespecialiseerd centrum heel belangrijk.” Op lange termijn bleek overigens dat veel kinderen wel extra ondersteuning op school nodig hadden. “Het is belangrijk om dat goed te bespreken met patiënten en hun ouders als je met hen praat over het effect van de behandeling”, zegt ze.

Via het bloed moeilijk te bereiken

Bij zowel leukodystrofie als bij MPS1 stopt de ziekte na behandeling met een donorstamceltransplantatie niet volledig. Vergeleken met gezonde kinderen was bij patiënten met MPS de psychosociale gezondheid niet afgenomen, maar de lichamelijke gezondheid wel. Zo treden op langere termijn toch hoornvliestroebeling, een toename van de intra-oculaire oogdruk en ernstige bijziendheid op. Ook wordt bij deze patiënten een toename van het gehoorverlies gezien. Om de verschillende symptomen van de restziekte tijdig te herkennen en te kunnen behandelen, is nodig dat deze kinderen na de donorstamceltransplantatie systematisch worden gevolgd. Dit gebeurt bij voorkeur door een multidisciplinair team met de juiste expertise, zoals in het Sylvia Tóth Centrum van het Wilhelmina Kinderziekenhuis. “Het voortschrijden van MPS benadrukt ook de noodzaak voor betere therapieën”, aldus Van den Broek. “Om die te kunnen ontwikkelen, moeten we begrijpen waarom de huidige behandelingen ontoereikend zijn. We hebben gezien dat de meeste ontwikkeling van restziekte plaatsvindt in weefsels die je via het bloed moeilijk kunt bereiken met een stamceltransplantatie.” Twee belangrijke obstakels zijn mindere doorbloeding (avasculariteit) en weefselspecifieke barrières zoals de bloed-brein-barrière en de bloed-netvlies-barrière. In beide gevallen kan het benodigde enzym daardoor niet komen op de plaats waar het (ook) nodig is. Van den Broek: “Met een combinatietherapie die deze obstakels overwint, zou je een ziekte als MPS in de toekomst mogelijk wel compleet kunnen behandelen. Daarbij is systemische én lokale therapie nodig: dus per infuus via de bloedbaan, aangevuld met behandeling van de probleemplek. Mogelijk dat voor ieder type MPS zo een unieke behandelstrategie nodig is om voor patiënten tot de beste uitkomsten te komen.”

Effect vaststellen

Om het effect van nieuwe behandelingen goed te kunnen controleren, zijn ook biomarkers nodig: stoffen die je kunt meten om te bepalen of er nog risico op restziekte is. Voor MPS-patiënten zou dat bijvoorbeeld enzymactiviteit in speeksel en traanvocht kunnen zijn, en markers uit het bloed die iets zeggen over de opbouw en afbraak van botweefsel, de bothomeostase, aldus Van den Broek. Ook bij andere patiënten die behandeld worden met nieuwe of experimentele stamceltherapie kunnen deze markers worden gebruikt om het effect van de behandeling op restziekte beter vast te stellen. Voorbeeld daarvan is genetisch gemodificeerde autologe stamceltransplantatie, waarbij stamcellen van de patiënt in het lab genetisch worden veranderd en daarna per infuus worden teruggegeven. Die methode heeft als voordeel dat er, na de transplantatie, een tienmaal hogere enzymactiviteit in het bloed aanwezig is. Hoewel dit waarschijnlijk het optreden van restziekte nog verder kan verminderen, betwijfelt van den Broek of die de restziekte volledig zal kunnen behandelen. 

De titel van het proefschrift van Brigitte van den Broek (metabole diagnostiek) is Hematopoeietic Cell Transplantation in Inborn Errors of Metabolism: Hurdles to ‘real’ cure. Promotoren zijn prof. dr. Nanda Verhoeven-Duif, hoogleraar metabole diagnostiek, en prof. dr. Jaap-Jan Boelens, hoogleraar kindergeneeskunde.